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Huntington kompakt: Stand der Forschung (mit Prof. Bernhard Landwehrmeyer)
193 Plays1 year ago
Trotz vieler Forschungsbemühungen bleibt die Huntington-Krankheit bis heute unheilbar. Mit welchen Herausforderungen ist die Huntington-Forschung konfrontiert? Was hat sie bereits herausfinden können? Welche Ansätze werden aktuell verfolgt und welche Möglichkeiten ergeben sich vielleicht in der Zukunft? Diese und weitere Fragen beantwortet Prof. Bernhard Landwehrmeyer (renommierter Huntington-Forscher und Oberarzt an der Uniklinik Ulm) in der DZNE-Inforeihe "Huntington kompakt".
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Transcript
Einführung in die Serie über Huntington-Krankheit
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Speaker
Herzlich willkommen zu einer neuen Folge unserer Audio-Info-Reihe zum Thema Huntington. Nachdem
Forschungstheorien über Huntington-Krankheit
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Speaker
Dr. Patrick Weid uns in der letzten Folge einen sehr guten Einstieg in die Thematik der Huntington-Krankheit gegeben hat, wollen wir uns heute dem Thema Forschung widmen. Einmal, was bisher so geschah, welche Theorien und Ideen bereits verfolgt wurden. Und wir sprechen darüber, was aktuell auf dem Forschungsplan steht, also woran wir zurzeit geforscht und was steht vielleicht schon in den Startlöchern.
Vorstellung von Prof. Dr. Bernhard Landwehrmeier
00:00:34
Speaker
Dazu habe ich heute Prof. Dr. Bernhard Landwehrmeier zu Gast. Prof. Landwehrmeier ist Oberarzt an der Uniklinik Ulm und kennt sich in dem Gebiet der Huntington-Forschung bestens aus. Er gehört zu den bekanntesten Gesichtern der Huntington-Forschung und war schon in der Huntington-Forschung tätig, bevor das Huntington-Gen überhaupt identifiziert werden konnte.
Beteiligung an europäischen Phase-3-Studien
00:00:54
Speaker
Er gehörte ebenfalls zu den Mitinitiatoren der ersten großen und langfristigen europäischen Phase 3 HD-Studie und ist somit also mehr als qualifiziert.
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Speaker
Vielen Dank, dass Sie sich die Zeit genommen haben, Professor Landwehrmeier. Sehr gerne. Ich freue mich auf das Gespräch. Wir haben in der vorherigen Folge mit Dr. Patrick Weid schon kurz darüber gesprochen, aber trotzdem zum Einstieg frage ich es einfach noch mal kurz.
Genetische Ursachen der Huntington-Krankheit
00:01:20
Speaker
Was ist die Ursache der Huntington-Krankheit?
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Speaker
Die Ursache der Handikornkrankheit ist eine Genveränderung und zwar ein zu viel. Und zwar von drei Basen C, A und G im genetischen Code. Viele Mutationen bestehen darin, dass ein falscher Buchstabe verwendet wird im genetischen Code oder dass es zu einem vorzeitigen Abbruch der
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Speaker
Genprodukte kommt infolge der Mutation. Das sind alles Mutationen, die zu einem Verlust der normalen Funktion des physiologischen Genprodukts führen. Das ist anders bei der Handiklangerkrankung. Dort ist etwas anders. Es verändert. Es ist zu viel.
00:02:09
Speaker
Ca und Gs führen ab einer bestimmten Schwelle zum Krankheitsfehler. Die wichtigste Schwelle dabei ist die Zahl von 36 CaG-Wiederholungen ab diesem Punkt.
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Speaker
kann es zum Auftreten der Antikton-Erkrankung kommen. Und besonders für die Antikton-Erkrankung ab 40 CRG-Wiederholungen ist diese Erkrankung hundertprozentig penetrant. Das bedeutet, jeder, der diese Genveränderung in sich trägt, wird eine normale Lebensspanne vorausgesetzt, in der normalen Lebensspanne auch Krankheitserscheinungen von klinischer Relevanz entwickelt. Vielen Dank für die kurze Einführung.
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Speaker
Bei vielen anderen unheilbaren Krankheiten kennt man die Ursache ja gar nicht. Also ich denke da an Alzheimer beispielsweise, wo man das noch gar nicht so ganz hundertprozentig weiß. Und das ist ja immer ein riesiges Problem, weil um irgendwie eine Lösung für irgendetwas zu finden, muss man ja erstmal die Ursache kennen.
Herausforderungen bei der Behandlung
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Speaker
Und bei Huntington kennen wir das jetzt schon, aber wo liegt da weiterhin das große Problem in der Forschungsarbeit?
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Speaker
Sie haben völlig recht, bei allen monogenetisch bedienten Erkrankungen, und dafür ist nun die Hannigton-Erkrankung ein Beispiel. Und ein Beispiel mit den größten Zahlen von Betroffenen ist die häufigste neurodegenerative Erkrankung.
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Speaker
an die monogenetisch bedingt wird, ist es so, dass man, wie Sie sagen, einen Ansatzpunkt hat für die Forschung, einen logischen Ansatzpunkt für die Forschung, denn man kennt die primäre Ursache im Fall der Huntington-Erkrankung, die CAG-Expansionsmutation im Huntington-Gen, im ersten Exon, das Huntington.
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Speaker
Es ist allerdings so, dass die Entdeckung eines Genes und die Identifizierung der krankheitsverursachten Mutation noch nicht bedeutet, dass man auch Ansatzpunkte notwendigerweise hat für eine wirksame klinisch wirksame Behandlung, die an die Wurzel des Problems geht. Konzeptuell gibt es das natürlich bei jeder Erkrankung.
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Speaker
die ein Gain-of-function-Mutationsmechanismus hat, ist es wichtig, die zellschädigenden Genprodukte zu reduzieren, die Belastung der Zelle, die Belastung des Körpers mit diesen veränderten Genprodukten zu reduzieren. Und genau da setzt auch die an die Wurzel gehenden Ansätze zur Behandlung der handelbaren Erkrankungen
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Speaker
Dazu noch zwei Sachen, weil Sie gefragt haben, warum dauert das so lange? Die Idee, dass man so etwas machen kann, die gibt es natürlich sogar schon vor der Entdeckung der Huntington Erkrankung. Aber man braucht nicht nur eine gute Idee, sondern auch Werkzeuge, die verträglich sind und die gut funktionieren.
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Speaker
Und ich kann Ihnen dann gerne nachher darstellen, warum das erhebliche Zeit gebraucht hat, bis diese konzeptuell schlichte Gedanke in einer Weise konkretisiert werden konnte, dass es sich einsetzen lässt bei Menschen und bei Patienten. Genau, da wollte ich nämlich jetzt gerade fragen, welche Ansätze denn schon verfolgt wurden in der Vergangenheit. Und da gibt es ja zum Beispiel diese große Geschichte von Roche,
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Speaker
Also was hat man damals oder so lange ist das ja auch noch nicht her, aber welche Ansätze hat man schon erfolgt und was waren bisher so die Resultate?
Fokus der Forschung auf mRNA-Methoden
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Speaker
Also es gibt zur Verwirklichung diese Idee, die Nachproduktion der
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Speaker
eine veränderten mutierten Hunting-Teen-Genprodukte zu hemmen. Mehrere Ansatzpunkte. Der eine Ansatzpunkt und das, was eigentlich von fast allen an
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Speaker
Forschungsansätzen intensiv verfolgt wird, ist die messenger RNA. Ich habe deswegen auch von Genprodukten im Plural gesprochen. Zwar ist es so, dass die Huntington-Mutation im ersten Exon des Huntington-Gens, als findet sich die CRG-Expansionsmutation, die übersetzt wird in ein Proteinprodukt,
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Speaker
CIG codiert für Glutamin, also entsteht ein Proteinprodukt, was eine verlängerte Polyglutamin-Kette aufweist. Allerdings liegt auf der Hand, dass auch die messenger RNA, die für dieses veränderte Protein codiert, strukturell abnorm ist. Denn diese messenger RNA hat ebenfalls, genauso wie die DNA, ist ja eine direkte Kopie der DNA in RNA,
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Speaker
ebenfalls eine CAG-Verlängerung. Und die führt dazu, dass sich die messenger RNA anders zusammenfaltet. Und das bedeutet, dass diese mutierte messenger RNA des Huntington-Genes anders interagiert mit Eiweißen, mit Proteinen, die mit RNA-physiologischer Weise interagieren.
00:07:30
Speaker
Die Ansätze, die man jetzt hat an der Messenger RNA, um diese zu reduzieren der Menge nach, sind entweder, dass man einsetzt DNA, eine einzelsträngige DNA, das bezeichnet auch als Antisense-Oligonucleotide, die an der ebenfalls einzelsträngigen Messenger RNA bindet. Das geht nach dem Watson-Crick-Basen-Paarungsprinzip,
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Speaker
Das heißt, es lässt sich also auch sehr gut programmieren. Allerdings reagiert jede Zelle auf so ein unphysiologisches Hybrid zwischen DNA und RNA. Und auch die einzelschränkigen DNA-Moleküle werden vom Körper physiologischerweise recht schnell abgebaut. Es sei denn, dass man sie so modifiziert, dass der Abbau schwerfällt.
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Speaker
Das hat viele Jahre gebraucht, bis man erkannt hat, wie man diese einzelschrängige DNA so modifizieren muss, dass sie nicht sofort wieder abgebaut wird.
00:08:38
Speaker
Und dann gibt es ein zweites Problem. Dieser einzelsträngige DNA ist ein relativ polares Molekül, außer man verändert wieder die chemische Struktur in einer Art und Weise, die dazu führt, dass die Oberfläche dieses einzelsträngigen DNA oder des Antisens-Origonokleotids
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Speaker
lipofiler wird. Warum ist das wichtig? Das ist wichtig, weil diese einzelsträngige DNA, der Antisense Oligonucleotide, durch Zellmembran muss. Es muss durch die äußere Zellmembran, es muss aber auch durch die Kernmembran, denn der Hauptwirkort für die Antisense Oligonucleotide liegt im Zellkern, an der Prä-Messenger-RNA.
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Speaker
Also muss das als Therapie eingesetzte DNA-Molekül chemisch so modifiziert werden, dass es erstens nicht sofort abgebaut wird und zweitens auch die Eigenschaft hat durch Membranen in hinreichender Konzentration zu penetrieren, dass es an den eigentlichen Wirkort kommen kann. Und das alleine hat 15 bis 20 Jahre gedauert.
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Speaker
bis man chemische Modifikationen gefunden hat, die auch verträglich sind und die diese Eigenschaften oder Charakteristika, die ich Ihnen vorhin aufgelistet habe, auch erfüllt.
Roche-Studienergebnisse und deren Bedeutung
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Speaker
Und dann hat man ja versucht, beispielsweise bei Roche eine Studie in Gang zu bringen, wenn ich das richtig einordne. Und was kam dabei raus?
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Speaker
Also, vielleicht muss man dazu sagen, dass die ersten Anwendungen von diesem Antisens-Oline-Klotid, heisst Turminärseen, von Anel Roche hergestellt, ursprünglich von der Firma Ionis entwickelt, recht viel Hoffnung gemacht haben. Die erste Studie, die durchgeführt worden ist, auch mit Beteiligung von Herrn Weid und mir,
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Speaker
Herr Weid war damals noch in Ulm, hatte das Ziel zu klären, welche Dosis der Substanz, die jetzt um ihn ersehen heißt, eingesetzt werden muss, um einen Biomarkereffekt messen zu können. Der Biomarkereffekt, auf den wir uns fokussiert haben, war Absenkung von Mutantem Huntington-Protein oder Huntingtin genannt, Mutantes Huntingtin,
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Speaker
Nervenwasser im Liquor-Servospinal ist. Und in der Tat ist Tuminesin in der Lage, in einer dosisabhängigen Weise zu einer Absenkung des Mutanten Hunting Teens im Liquor zu führen.
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Speaker
auf der Biomarkerebene ein interessanter und wichtiger Effekt, dass man das beim Patienten auch tatsächlich sehen kann. Dieser Befund hat dann dazu geführt, dass die Firma Roche, aber auch die Huntington Community sehr ungeduldig geworden ist und gesagt hat, gut, jetzt gehen wir gleich zu einer definitiven Studie, bei der wir dann
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Speaker
die Behandlung so lange fortführen, dass wir auch klinische Effekte erwarten dürfen. Die erste Studie, die ich Ihnen gerade beschrieben habe, war eine Biomarker-Studie, die nur über vier Monate insgesamt sich erstreckt hat. Zu kurz, naturgemäß, um einen klaren klinischen Effekt auf den Phänotypen der Erkrankten zu haben.
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Speaker
Was ausgelassen wurde, war, sich genau anzugucken, welche Dosis langfristig verträglich ist bei dieser Erkrankung. Die erste Studie, die durchgeführt wurde, hatte verschiedene Dosisstufen. Und der Eindruck in der Kurzzeitbeobachtung war, dass auch die höchste Dosisstufe, 120 Milligramm von Turminasen, entweder alle 8 oder alle 16 Wochen gegeben
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Speaker
gut verträglich zu sein schien. Schien ist hier wichtig, denn das liegt in der Natur von solchen Untersuchungen, wo eine Phase 2 Studie, also eine richtige, genaue Dosisfindung ausgelassen wird, muss man hoffen, dass man die richtige Menge gewählt hat für eine beweisende Studie, also eine Phase 3.
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Speaker
Und das hängt natürlich mit dem Druck zusammen, den alle sehr klar empfunden haben, die Patientinnen und Patienten im Besonderen natürlich. Man möchte auch etwas erreichen, einen klinischen Effekt erreichen. Nun, dieser klinische Effekt, den man sich erhofft hat, hat sich nicht eingestellt. Es war so, dass in der höheren Expositionsgruppe, das heißt 120 Milligramm alle
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Speaker
acht Wochen gegeben, man sogar im Vergleich zur Placebo-Gruppe eine Verschlechterung von verschiedenen Parametern, die wir einsetzen, um die Progression der Erkrankung zu beurteilen, beobachtet hat. Keine Verbesserung, auf die man gehofft hat.
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Speaker
Niedrigeren Expositionsstufe, gleiche Menge, aber nur alle 16 Wochen gegeben. Kein Unterschied zu Platzepro. Für den Beobachtungszeitraum etwa 60 Wochen. In Paranthese gesagt, 60 Wochen ist für die Herrn Dington-Erkrankung natürlich eine ordentliche Zeit. Aber da diese Erkrankung sehr langsam voranschreitet,
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Speaker
auch ein kürzerer Zeitraum, als wir eigentlich uns wünschen, weil man einen Unterschied sehen möchte zwischen Behandelten und Nichtbehandelten.
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Speaker
und die Erkrankung, die im Schnitt 21 Jahre, vom Beginn der diagnoseweisenden motorischen Auffälligkeiten bis zum Tod, also einen sehr langsamen Verlauf hat. Anders als bei ALS, anders als bei den meisten anderen neurodegenerativen Erkrankungen, die deutlich rascher verlaufen. FDLD zum Beispiel, frontotemporale Demenz.
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Speaker
deutlich rascheren Verlauf. Auch Parkinson Erkrankung ein rascherer Verlauf. Gut, das ist, wo wir vor zwei Jahren eine unerfreuliche Weise uns wiedergefunden haben. Eine Sache, die auf der Biomarkerebene den erwünschten Effekt hat, hat sich nicht erwiesen als ein Instrument, um eine klinische Verbesserung zu sehen. Jetzt ist die Frage, woran liegt das?
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Speaker
Eine der Ideen, die auf der Hand liegen, ist, dass man vielleicht eine unglückliche Wahl bei der Dosis hatte und sich für eine Dosis entschieden hatte, die neben den biologischen Effekten, die man will, auch noch Nebeneffekte hat. Um ein bisschen Kontext zu geben. Für andere Erkrankungen, zum Beispiel die SMA, klinisch erfolgreich,
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Speaker
werden auch Antisensoligonucleotide eingesetzt. Dort ist die Menge, die verabreicht wird, alle Vierteljahr eine Zehnerpotenz niedriger. Ich hatte gesagt, dass die chemischen Modifikationen der Antisensoligonucleotide essentiell sind,
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Speaker
überhaupt einen biologischen Effekt zu erreichen. Aber das bedeutet, dass diese chemisch modifizierten Substanzen natürlich auch ein Toxizitätspotenzial haben. Und auch das in der dosisabhängigen Weise. Das ist eine der Hypothesen. Natürlich nur eine der denkbaren Erklärungen. Es kann auch sein, natürlich, dass es eine
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Speaker
konzeptuelle Schwierigkeiten gibt oder dass die Erkrankung die schlussendlich zu einer Absenkung der zur Verfügung stehenden Kopien des Huntington-Genes
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Speaker
oder deren Genprodukte. Und zwar nicht nur was die mutante Variante angeht, sondern auch was die Will-Typ-Variante angeht. Ein Grund dafür ist, dass klinisch sich dieser Biomarkereffekt nicht übersetzt hat in eine Verbesserung, auf die wir alle gehofft haben.
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Speaker
Mit anderen Worten ist ein entscheidender Punkt gewesen für diese enttäuschende klinische Ergebnisse, dass ein nicht alleel selektiver Ansatz gewählt wurde. Das heißt, Wildtyp wie auch Mutantes handeln.
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Speaker
mit Tante Hunting Teen Genprodukte, messenger RNA und Protein, beide beeinflusst werden. Das ist jetzt eine offene Frage. Die Firma Roche hat sich natürlich die Daten sehr genau angeguckt und dann gefunden, ein paar Sachen, die aus meiner Sicht von Relevanz sind.
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Speaker
Erstens hat sich gezeigt, dass es in einer Post-Hoc-Analyse, natürlich in Post-Hoc-Analysen immer mit großer Vorsicht zu genießen, es Hinweise dafür gibt, dass es eine Gruppe von Leuten gibt, die die erwarteten und erhofften Veränderungen zeigen, nämlich Verbesserungen im Vergleich zu Placebo, vor allen Dingen am Ende der Beobachtungszeit. Unglücklicherweise haben wir allerdings nicht die Beobachtungszeit, die wir ursprünglich vorgesehen haben, nämlich mindestens zwei Jahre.
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Speaker
sondern bloß etwas weniger als anderthalb Jahre. Es gibt also Unsicherheit. Ohne Frage.
Neue Studien und Dosierungsstrategien
00:18:28
Speaker
Und natürlich stellt sich auch die Frage, was man sich als Mechanismus vorstellen kann für die Beobachtung, dass der Biomarkereffekt, also Absenkung der mutanten Hantinkin-Genprodukte, bei den Betroffenen nicht übersetzt in eine klinische Verbesserung. Eine der Ideen ist,
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Speaker
als Mechanismus der Toxizität, das Andesens-Olinoglutide, dazu führen können, dass es zu einer Imbalance zwischen der Bildung und der Rückrezeption von Liqueur gibt. Das kennen wir als klinisches Phänomen. Normaldruckhydrocephalus ist das, wenn das in sehr ausgeprägter Form ist. Eine der Hypothesen ist, dass es eine Überlagung von zwei Effekten gibt. Es gibt den erwünschten biologischen Effekt,
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Speaker
auf Zelluläre eben, in den Zellen, die in der Tat von diesen Antisense-Olonkyltiden erreicht werden.
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Speaker
Und der wird konterkariert durch eine Erhöhung des Liquor-Raums, der sich als Druck auf die empfindlichen Axone, die vor allen Dingen in der Umgebung der Seitenventrickel entlangziehen, bemerkbar macht. Und auf diesem Wege dann zwei Phänomene zu beobachten sind. Einer, der zu einer Verschlechterung des klinischen Zustands führt.
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Speaker
Allerdings aufgrund eines ganz anderen Mechanismus, als sie handelten, erkannten sie selber.
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Speaker
eine relative Verbesserung des zellulären Zustands von den durch die Antisatzoldinuclide erreichten Zellen. Das ist eine Hypothese. Und wie alle diese Hypothesen bedeutet das, man muss diese Hypothesen prüfen, prospektiv in einer neuen klinischen Studie. Und die hat jetzt gerade auch in Deutschland begonnen, den Sie Generation HD 2.
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Speaker
die erste Studie, die große als Phase 3 angelegte Studie, und dann sieht Generation HD One. Und die beginnt jetzt und benutzt eine niedrigere Dosis und eine niedrigere Exposition, um zu klären, ob es, wofür einiges spricht, eine günstigere Dosis gibt, die es erlaubt, die Unerwünschten, ich favorisiere schlussendlich durch einen
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Speaker
NPH-ähnlichen Mechanismus hervorgerufenen Beschwerden zu minimieren, so dass bei hinreichender Beobachtungszeit dann eine klinische Verbesserung oder Stabilisierung der Progression erreicht wird.
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Speaker
Wie das ausgeht, ist völlig offen. Aber ich halte es für sehr wichtig, dass man ein Werkzeug, was auf der, wenn man so will, mechanistischen Ebene tut, was wir von ihm erwarten, auch vollständig untersucht. Parallel dazu finden andere Untersuchungen statt, ebenfalls mit Antisense- oder Nukleotiden, die allelselektiv sind. Das setzt voraus, dass man in dem mutanten Allel
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Speaker
sich Single Nucleotide Polymorphisms zunutze macht. Die Alleles nicht bei jedem Menschen mit der Huntington Krankheit auch bestehen. Es sind immer Subgruppen. Und diese Untersuchung, die von der Firma Wave durchgeführt wird, ist gegenwärtig aktiv. Und natürlich wäre es sehr schön, wenn auch ein solcher allelselektiver Ansatz
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Speaker
erfolgreich wäre. Es liegt auf der Hand, dass die Auswahl der Antisense-Oligonucleotide, die man als Therapeutikum entwickeln kann, begrenzt ist, denn sie müssen immer diese Single-Nutrient Polymorphisms erkennen.
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Speaker
und selektiv in DNA-Abschnitten, die diese SNPs auch enthalten, binden. Auch das ist also eine offene Frage, die aber intensiv weiter bevorstet wird. Dann gibt es natürlich noch andere Ansätze, mit denen man das auch versucht zu erreichen.
Ansätze wie RNA-Moleküle und Gentherapie
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Speaker
Ich nehme das gleiche Prinzip. Absenkung, Reduktion der Nachbildung der Mutanten handelt in Genproduktion.
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Speaker
Das wird ebenfalls gegenwärtig auch in Deutschland untersucht. Und zwar wird jetzt nicht eingesetzt dafür ein einzelsträngiges DNA-Molekül, sondern ein einzelsträngiges RNA-Molekül. SIRNAS. Die Besonderheit von diesen einzelsträngigen RNA-Molekülen ist, dass sie weniger gut, weil sie polarer sind, durch Membranen hindurch
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Speaker
nicht diffundieren können. Deswegen werden sie eingesetzt und appliziert mit Hilfe von viralen Vektoren, also als Gentherapie. Und diese Untersuchung wird, wie ich gesagt habe, auch in Deutschland durchgeführt von der Firma Unicure.
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Speaker
Drei Verfahren, die gegenwärtig intensiv erforscht werden. Und dann gibt es noch ein viertes Verfahren, was im Augenblick für sehr viel Interesse sorgt, ist ein anderer Ansatz, bei dem nicht nur das Gehirn behandelt wird, wie bei den Ansätzen, bei denen stereotaktisch eine Genfähren ins Gehirn eingebracht werden, also virale Vektoren, oder in den Nervenwasserraum eine antisensole nobletide
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Speaker
hineingespritzt werden, sondern wo der gesamte Körper behandelt wird. Das ist auch konzeptuell von Bedeutung, denn das veränderte Huntington-Gen und die veränderten Huntington-Gen-Produkte befinden sich schlussendlich in allen Körperzellen. Jede Körperzelle exprimiert das Huntington-Gen und produziert Huntington-Gen-Produkte.
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Speaker
Allerdings ist es so, dass nur in den Zellen, die sich nicht weiter teilen können, das schlussendlich zu einem Schaden führt. Warum das so ist, können wir nachher noch mal diskutieren, aber das ist der Grund, dass sich bei rheinischen Erkrankungen um eine neurodegenerative Erkrankung handelt. Nervenzellen und Muskelzellen sind postmetodisch
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Speaker
Und das ist ein wesentlicher Grund dafür, dass sich diese Genveränderung, die überall und in jeder Zelle zu finden ist, schädigend auswirkt, vor allen Dingen auf eine bestimmte Untergruppe von Zellen, eben die, wie sie sich nicht von, wenn sie so wollen, Müll
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Speaker
befreien können dadurch, dass sie sich teilen oder partiell befreien können dadurch, dass sie sich teilen, sondern wo in der Natur diese Zellen liegt, dass sie im Laufe ihrer Lebensspanne immer mehr ansammeln. Deswegen wäre es durchaus von Bedeutung und Interesse, den ganzen Körper behandeln zu können. Das gelingt allerdings nur, wenn ich eine Substanz habe, die schlussendlich über den Blutstrom überall im ganzen Körper verteilt wird.
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Speaker
Und das ist der Fall bei bestimmten Medikamenten, die ganz normal wie andere Medikamente auch über den Magen-Darm-Trakt aufgenommen werden können und die dann die Besonderheit haben, dass sie sich ziemlich gleich verteilen.
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Speaker
zwischen dem Gehirn und dem übrigen Körper. Das ist jetzt nicht für alle Substanzen so, aber die Substanzen, die hier entwickelt werden, im Besonderen, die haben diese Eigenschaft. Und die Idee dabei ist, dass diese Substanzen, die wir einsetzen, so mit der Messenger RNA für Hunting Teen in Wechselwirkung treten, dass der Zelle
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Speaker
ein vorzeitiges Stoppsignal für die Bauanweisung, also die messenger RNA, gegeben wird. Das erkennt die Qualitätssicherungsmaschinerie der Zellen.
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Speaker
und sagt, hier handelt es sich offensichtlich um eine fehlerhafte Bauanweisung oder Messenger RNA, die muss abgebaut werden. Und das Resultat ist, dass es zu einer Minderung, gut messbaren Minderung, sowohl der Messenger RNA, also der Bauanleitung, als auch des Proteinprodukts kommt. Und das in einer dosisabhängigen Art und Weise. Das wird besonders intensiv untersucht. Es gab eine Substanz,
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Speaker
von der Firma Novartis, Sprana Plam, die diese Eigenschaft hat, die allerdings für eine andere Erkrankung, SMA, entwickelt worden ist und per Zufall hat man entdeckt, dass es auch einen Einfluss hat auf die Menge,
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Speaker
der Hunting-Teen-Genprodukte. Diese Substanz hat allerdings jetzt völlig unabhängig von diesem Wirkmechanismus andere toxische Eigenschaften und leider, weil sich eine axonale Polyneuropathie entwickelt hat, musste die Entwicklung dieser Substanz eingestellt werden. Es gibt aber eine andere Firma,
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Speaker
PTC Therapeutics das gleiche Prinzip mit einer anderen Substanz verfolgt. Und da das Wirkprinzip, was wir ausnutzen wollen, um den Zustand von Huntington betroffenen Menschen zu verbessern, anders ist, als der Mechanismus, der den Nebenwirkungen zugrunde legt, besteht also eine berechtigte Hoffnung, dass diese Substanz besser vertragen wird und den erwünschten Effekt hat.
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Speaker
Diese Untersuchungen, die gerade auch wieder in Deutschland laufen seit Beginn dieses Jahres, haben das Ziel, einer Dosisfindung zu dienen. Also zu klären, welche Menge man sinnvollerweise einsetzt von diesen Substanzen, um eine deutliche Minderung der veränderten Handicap- und Genprodukte zu sehen. Einerseits ohne Nebenwirkungen in Kauf nehmen zu müssen.
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Speaker
für den Beobachtungszeitraum. Eine der Konsequenzen aus den Erfahrungen bei der Roche-Studie ist, dass die Beobachtungszeit jetzt länger ist, mehr als drei bis vier Monate, diesmal ein ganzes Jahr. Auf diesem Wege möchte man wahrscheinlicher machen, dass eine dann auf einen Wirksamkeitsnachweis angelegte Studie auch eine höhere Erfolgsausgabe
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Speaker
Und diese auf Wirksamkeit angelegten Studien würden typischerweise mindestens zwei, eher drei Jahre Dauer haben. Also auch ein beträchtliches Commitment der Teilnehmerinnen und Teilnehmer an solchen Studien, aber auch der Pharmaindustrie, solche lang dauernden Studien dann auch zu finanzieren. Das heißt so, wie ich das jetzt verstehe und so wie Sie das einordnen. Ich habe ja eingangs gesagt, welche
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Speaker
Rückschläge musste man hinnehmen. So wie ich sie verstehe, sagen sie einfach, das ist im Prinzip ja ein wissenschaftlicher Prozess und sie ordnen das ja so gut ein, dass es ja, wie es in der Wissenschaft üblich ist, auch ein Nicht-Gelingen ergibt Erkenntnisse.
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Speaker
Und das heißt, Sie sagen, diese Roche-Studie hat ihren Wert gehabt, um jetzt weiter daran zu arbeiten und auch da noch weitere Erkenntnisse zu ziehen. Das heißt, es war jetzt nicht rausgeschmissene Zeit, um es mal so salopp zu sein. Nein, ich will aber auch nicht kleinreden, dass es natürlich eine große Enttäuschung war.
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Speaker
Man muss sich ja auch darüber im Klaren sein. Ich glaube, wir alle sind uns hier drüber im Klaren, dass Menschen, die betroffen sind von der adipteren Erkrankung, eine Art Zeitbombe an ihrem Körper haben. Und natürlich für jeden Einzelnen, dem die Zeit davonläuft, solche Rückschläge und Fehlschläge ein wirklicher Schlag ins Kontor sind, auch wenn
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Speaker
Und das haben wir vorhin nochmal betont, auch wenn das in der Natur des wissenschaftlichen Prozesses liegt. Es wäre schön, wenn wir alles wirklich sehr gut vorhersagen können.
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Speaker
Aber die Wahrheit ist, dass wir uns immer wieder belehren lassen müssen von der Erfahrung und zum Beispiel die Absicht, auf keinen Fall eine zu niedrige Dosis einzusetzen, aus vielerlei Gründen, im konkreten Fall dazu führen kann, dass man im Ergebnis das Gegenteil von dem erreicht, was man sich erhofft hat.
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Speaker
Genau, man denkt ja, viel hilft viel wahrscheinlich. Genau, das war die Logik dabei, wenn man das auf eine ganz einfache Formel herunter brechen möchte.
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Speaker
Und da zeigt sich eben nicht immer und in jeder Situation eine zutreffende Annahme. Leider. Aber was ich schon sage und auch das ist mir wichtig, dass das allen nochmal klar wird. Ich habe Vertrauen in den wissenschaftlichen Prozess per se. Die Art und Weise, wie Studien durchgeführt werden, erlaubt es, Spreu vom Weizen zu trennen. Und natürlich wünscht man sich
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Speaker
dass man ohne Umwege beim Weizen landet. Das gelingt, wenn man Glück hat.
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Speaker
aber ist nicht zwangsläufig das Ergebnis von so viel Engagement und so viel Bemühungen. Das ist das, was jetzt unmittelbar ansteht, aber es gibt natürlich auch noch andere Perspektiven, die sehr wichtig sind, die auch wieder Ergebnis des Forschungsprozesses sind.
Instabilität der CAG-Expansionen
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Speaker
Es sind jetzt 30 Jahre, dass das Hantikongen und die Hantikomutation entdeckt wurde. Also schon eine beträchtige Zeit.
00:32:48
Speaker
Was man im Zuge der grundlagenorientierten Forschung zunehmend klarer verstanden hat, ist, dass interessanterweise die CAG-Verlängerungen im Huntington-Gen im Körper von Menschen mit der Huntington-Erkrankung nicht stabil sind. Sie nehmen im Laufe der Jahre und im Laufe der Zeit
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Speaker
an Größe zu, allerdings nur in bestimmten Regionen des Körpers, zum Beispiel im Gehirn und dort im Gehirn nicht in gleicher Weise in allen Zellen. Und wir haben auch herausgefunden, dass diese Verlängerung der CRG-Wiederholung vor allen Dingen in Nervenzellen, in postmythotischen Zellen, die sich nicht teilen, zu beobachten ist.
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Speaker
Das ist natürlich interessant, denn man denkt, wie kann das sein? Wie kann sich DNA verändern, wenn sich eine Zelle nicht teilt? Nun muss man wissen, dass sich unsere DNA, ihre und meine, immer verändert. Jeder Gebrauch der DNA, jedes Ablesen eines Gens, die Herstellung einer Kopie, einer Blaupause, einer Bauanweisung, einer Messenger-NR bedeutet,
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Speaker
Gebrauch des Gens und dabei kann Schaden entstehen, wie bei anderen Sachen, die man benutzt auch Abnutzung und Schaden entsteht. So ist die Natur eingerichtet und die Natur ist auch in der Lage, diese Schäden zu reparieren.
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Speaker
Es gibt eine sehr ausgefeilte DNA-Reparaturmaschinerie. Aber wenn diese DNA-Reparaturmaschinerie zu gut funktioniert, dann, so ist unser Eindruck, entsteht eine zunehmende weitere Verlängerung dieser CAG-Expansion, die die eigentliche Ursache der Erkrankung ist.
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Speaker
Und der Gedanke, den wir jetzt haben und der verstärkt worden ist als relevant durch große Beobachtungsstudien, die wir gemacht haben, wo wir genetische Modifikatoren des Krankheitsbeginns und der Krankheitsprogression uns angeguckt haben. Und es stellt sich heraus, dass das sind Studien, die sehr viele Teilnehmerinnen und Teilnehmer voraussetzen und die darauf abheben, dass man
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Speaker
ein Marker in der DNA untersucht, die assoziiert sind mit Genen, stellt sich heraus, dass die Gene, die betroffen zu sein scheinen, alle Funktionen in der DNA-Reparatur haben. Also beginnen diese beiden Sachen ein Bild, ein vollständiges Bild zu geben. Das scheint der entscheidende
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Speaker
für den Beginn der Erkrankung und für das Fortschreiten der Erkrankung zu sein. Somatische Expansion, die weitere DNA-Veränderung in diesen kleinen Wiederholungseinheiten. Das ist sehr wichtig, denn Wiederholungseinheiten in den DNAs nehmen einen großen Anteil unserer DNA ein.
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Speaker
Knapp 50 Prozent sind auch Treiber für Evolution. Und wenn man das in dieser Perspektive betrachtet, dann ist es entstehen solche neurodientinen Erkrankungen, die auf einer Expansion beruhen. Wahrscheinlich eine der Preise für unsere genetische Variabilität und für einen evolutionären Fortschritt, wenn man so will, und für die Entwicklung von Neuem.
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Speaker
Jetzt aber ergeben sich daraus weitere faszinierende Möglichkeiten. Wenn die DNA so veränderbar ist, kann man sich vorstellen, dass man diese weitere somatische Expansion stoppen kann.
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Speaker
Indem man mit der DNA-Reparaturmaschinerie in einer Weise in Wechselwirkung tritt, dass es nicht zu dieser weiteren Expansion kommt. Und das gelingt auch. Beim Tier gelingt das sogar sehr gut. Und das sind nur einzelne Anteile dieser aus vielen Komponenten bestehenden Maschinerie, die man verändern muss. Also eine kleine Veränderung, um zu verhindern, dass es zu einer somatischen Expansion kommt. Und noch weitergehend.
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Speaker
Wenn man schon Expansion verhindern kann, kann man es dann nicht auch zu Kontraktionen kommen lassen. DNA verändert sich in Ihnen und in mir. Und mit dem richtigen Ansatz könnte man sich vorstellen, dass es auch zu Kontraktionen kommen kann, so dass, ohne dass ich mit einer Genschere wie CRISPR-Cas, jede einzelne Zelle und jede einzelne Chromosom
00:37:55
Speaker
identifizieren und an der richtigen Stelle schneiden muss, sondern indem ich die Mechanismen, die die Natur ohnehin vorsieht, nutze, um Krankheitseffekte zu minimieren. Die Folge davon sind, dass es eben nicht nur eine statische in ihrer Keimbahn
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Speaker
begründete Mutation gibt, sondern diese Mutation in ihren Körperzählen sich immer weiter expandiert. Und dafür gibt es Ansätze, das ist noch zukunftsmusik, aber Sie verstehen, dass das das ultimative
Zukünftige Forschungsperspektiven
00:38:34
Speaker
wirklich an die Wurzel, das heißt an die DNA-gen der Ansatzpunkte sind, die es erlauben würden, auch ohne CRISPR-Cas oder vergleichbare Gen-Scheren und ohne Gentherapie,
00:38:50
Speaker
Das zu erreichen, was man will, eine Korrektur der DNA so, dass die Kompensationsmöglichkeiten der einzelnen Zellen und des ganzen Systems nicht überschritten sind. Das ist die Perspektive, an der wir arbeiten. Und das ist die Erwartung für die Zukunft. Wirklich spannende Sachen, die Sie da erzählen. Also vor allen Dingen ist es so, wie Sie es ja auch aussuchen.
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Speaker
Also voller Hoffnung, voller Energie, dass da noch mehr kommt. Also man hätte ja auch sagen können, wie Sie schon eingangs sagen, 30 Jahre hätte man jetzt auch erwarten können, dass ich vielleicht sage ja 30 Jahre, wir haben es immer noch nicht geschafft und langsam wissen wir nicht mehr weiter. Das hört sich alles ganz anders an. Das hört sich so an, nach wir wissen, in welche Richtung wir gucken müssen und wir wissen, wo wir anpacken können und was wir alles noch nicht wissen und wissen müssen.
00:39:46
Speaker
um da weiterzumachen. Das hört sich alles sehr optimistisch an. Im Kern bin ich das auch. Natürlich geht das auch mir zu lange. Für die Patienten natürlich noch in viel drängenderer Art und Weise.
00:40:04
Speaker
Aber trotzdem, und auch das liegt wieder in der Logik des wissenschaftlichen Prozesses. Wir haben ganz am Anfang uns ganz fokussiert auf Proteinpathologie. Warum? Das ist ein naheliegender Gedanke, wenn man sich neurodegentive Erkrankungen anguckt. Das Kennzeichen vieler neurodegentive Erkrankungen ist, dass sich bestimmte krankheitsassociierte Eiweiße oder Proteine in
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Speaker
Nervenzellenablager. Das ist Alpha Synuclein im Falle der Parkinson Erkrankung, Tau und Arbeta im Falle der Alzheimer Erkrankung, TDP 43 im Falle von FDD und einigen Formen der ALS. Es wäre also logisch einen ähnlichen, wenn Sie wollen, einheitlichen
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Speaker
Pathomechanismus für alle neuroreaktiven Erkrankungen anzunehmen. Es zeigt sich aber, so ist es nicht. Und das zeigt sich auch bei näherem Hingucken für andere Erkrankungen. Das bedeutet, dass schrittweise erst klar wird, wo in einer gegebenen Erkrankung die entscheidenden und Dynamik der Erkrankungen
00:41:18
Speaker
vorantreibenden Veränderungen sind. Nicht, wie wir zunächst formuliert haben, vermutlich auf der Proteine-Ebene. Wo das nicht unwichtig ist, das will ich nicht implizieren. Nicht, wie wir auch eine Zeit lang vermutet haben, auf der RNA-Ebene, sondern auf der DNA-Ebene.
00:41:33
Speaker
Und wenn man es in dieser Perspektive sieht, ist es vielleicht auch gar nicht so erstaunlich, dass es Zeit braucht, bis einem schrittweise klar wird, was die entscheidenden Parameter der Pathophysiologie in einer gegebenen Erkrankung sind.
Hoffnung und soziale Unterstützung
00:41:48
Speaker
Und Sie haben es aber auch schon erwähnt, natürlich ist das aus der Wissenschaftlersicht, so wie Sie das beschreiben, und bei den Angehörigen
00:41:58
Speaker
und vor allen Dingen bei den Erkrankten, da guckt man eher auf diese tickende Zeitbombe, wie Sie es gesagt haben. Was können Sie denn vielleicht zum Abschluss des Gesprächs den Erkrankten, den Patienten vielleicht mitgeben, welche Aussichten oder was können die, die fragen ja immer so, was kann ich machen, was kann ich denn jetzt dazutun?
00:42:24
Speaker
Eine der Besonderheiten der Betroffenen von der Hans-Jürgen-Erkrankung ist, dass viele Betroffene mir sagen, worauf es mir eigentlich ankommt, sind meine Kinder. Und ich mache all das, die Beteiligung an klinischen Studien, an Medikamentenprüfungen und dergleichen.
00:42:42
Speaker
in der Perspektive, dass ich dadurch meinen Kindern eine bessere Zukunftsaussicht eröffne. Und ich glaube, das ist genau diese Einstellung, die man braucht. Es wäre schön, wenn es keine Sackgassen und Holzwege gäbe in der Forschung. Die Realität ist, dass es sie gibt. Und die Realität ist auch, dass man sich davon nicht aus dem Konzept bringen lassen darf.
00:43:12
Speaker
Gleichzeitig heißt es aber auch, weil wir eben noch nicht da sind, dass wir nur den Rezeptblock zücken müssen, um zum Beispiel die Erkrankung wesentlich zu verlangsamen oder um Jahre in die Zukunft zu verschieben, wenn wir frühzeitig anfangen zu behandeln.
00:43:34
Speaker
Was wir brauchen zusätzlich ist, dass wir uns kümmern um die Menschen, die jetzt Beschwerden und Beeinträchtigungen haben und die natürlich auch soziale Konsequenzen haben. Wir müssen also das, was wir an Forschungsanstrengungen machen, kombinieren mit einer guten und damit meine ich einer sehr umfassenden Unterstützung und Betreuung und Hilfestellung für die betroffenen Familien.
00:44:02
Speaker
Und erst in dieser Kombination werden wir uns kümmern um die drängenden Probleme heute. Und das sind möglicherweise für betroffene Patientinnen und Patienten etwas anderes als für die unterstützende Familienangehörige. Sozialmedizin ist zum Beispiel extrem wichtig für die unterstützenden Familien. Das müssen wir anbieten neben
00:44:26
Speaker
der intensiven Bemühung darum, unser Arsenal von wirksamen Medikamenten und Behandlungsoptionen zu erweitern. Ein sehr guter Schlusspunkt. Und vielen Dank nochmal für den Hinweis mit der Forschungsarbeit. Das ist natürlich auch einfach super wichtig, dass alle mitmachen. Und so wie ich das mehrfach von Patrick Weid und jetzt von Ihnen auch höre, ist ja auch die Unterstützung da.
00:44:55
Speaker
Und da muss man einfach nur sagen, danke und weitermachen. Das hilft der Forschung ungemein. Ja, vielen Dank für das Gespräch, Professor Landwehrmeier. Sehr gerne. Wenn Sie Fragen und Anmerkungen rund um das Thema Huntington haben, schreiben Sie uns gerne an information.dzni. Wir leiten die Anfragen gerne an den jeweiligen Gast oder die Huntington Ambulanz weiter oder nehmen Sie vielleicht auch in eine spätere Episode mit auf. Vielen Dank fürs Zuhören und bis zur nächsten Folge.