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Huntington kompakt: Humangenetik - Testung und Forschung (mit Prof. Huu P. Nguyen)
191 Plays1 year ago
Humangenetik ist ein Zweig der Genetik, der sich auf die Untersuchung des Erbguts des Menschen und seiner Vererbung konzentriert. Sie spielt eine wichtige Rolle bei der Diagnose von genetisch bedingten Erkrankungen, wie der Huntington-Krankheit. Aber wie funktioniert die Testung? Und welche Forschung wird betrieben?
Diese und weitere Fragen beantwortet Prof. Huu P. Nguyen (Direktor der Abteilung Humangenetik an der Ruhr-Universität Bochum) in der DZNE-Inforeihe "Huntington kompakt".
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Transcript
Einführung in Huntington's Krankheit
00:00:08
Speaker
Herzlich willkommen zu einer weiteren Episode unserer kleinen Info-Reihe über Huntington. In den vorherigen Episoden haben wir bereits über das Krankheitsbild von Huntington gesprochen, sowie über den aktuellen Forschungsstand.
Genetik von Huntington's Krankheit
00:00:20
Speaker
Wir bleiben bei der Forschung und gehen heute auf einen weiteren wichtigen Aspekt ein, die Genetik. Heute zu Gast Professor Hufuk Nüyin, Humangenetiker und Direktor der Abteilung Humangenetik an der Ruhr-Universität Bochum.
00:00:36
Speaker
Professor Nguyen forscht auf dem Gebiet der Huntington-Krankheit und hat sich bereits am Anfang seines medizinischen Schaffens für das Thema Huntington interessiert. Ich freue mich auf ein interessantes Gespräch. Vielen Dank, dass Sie heute hier zu Gast sind. Vielen Dank, dass ich hier sein kann.
Forschung von Professor Nguyen
00:00:53
Speaker
Wie kam es denn dazu, dass Sie das Thema Huntington für Ihre Doktorarbeit gewählt haben? Das war so während des Medizinstudiums. In Hannover habe ich erst mal nach verschiedenen Themen gesucht, wo ich meine Doktorarbeit machen kann. Und da war ich unter anderem in der Anatomie in Hannover vorstellig geworden und da wurde dieses Thema angeboten. Ich wusste auch noch nicht viel oder wusste eigentlich gar nichts zu Huntington.
00:01:20
Speaker
Ich habe mich da ein bisschen eingelesen und dachte, das ist ein interessantes Gebiet, da ist noch viel zu erforschen und wir kennen zwar die genetische Ursache, schon seit 1993, aber noch gibt es keine mögliche Therapie.
00:01:38
Speaker
Und mein Thema damals in Hannover war, mit einem transgenen Tiermodell zu arbeiten. Also genetisch veränderte Ratten, die diese Mutationen tragen, die zur Erkrankung führen und die weiter zu charakterisieren, ob die Symptome oder Defizite aufweisen, die ähnlich der Erkrankung bei Menschen sind. Und die könnte man dann später verwenden, um Therapien zu testen. Und das Ganze hat mir so viel Spaß gemacht. Und über diese Doktorarbeit habe ich auch meinen späteren Chef
00:02:08
Speaker
kennengelernt in Tübingen und bin dann nach Tübingen gegangen und habe dort meine Arbeitsgruppe aufgebaut für die Forschung an der Hunting-Erkrankung. Das hat sich dann so weiter gemacht und jetzt bin ich immer noch in diesem Gebiet und es ist immer noch mein Hauptforschungsgebiet.
Rolle der Humangenetik
00:02:23
Speaker
Und jetzt sind Sie Direktor der Abteilung Humangenetik. Können Sie einmal zum Verständnis Humangenetik kurz zusammenfassen, was man darunter versteht?
00:02:34
Speaker
Ja, unter Humangenetik versteht man eigentlich alle Erkrankungen oder wir beschäftigen uns mit allen Erkrankungen, die eine genetische Ursache haben können. Was wir machen, ist vor allem die Beratung und die Diagnostik von Patienten mit der Frage, gibt es eine genetische Ursache für die Erkrankung, gibt es ein Wiederholungsrisiko und gegebenenfalls auch eine mögliche Vorsorge oder Therapie.
00:03:01
Speaker
Die Humangenetik ist, glaube ich, in den letzten Jahren vor allen Dingen in den Medien bekannter geworden durch herbliche Tumorerkrankungen. Die Angina Jolie hat die Humangenetik mehr oder weniger sehr bekannt gemacht in Richtung, dass es genetische Veränderungen gibt, die zu einem deutlich erhöhten Risiko für Krebs, für Brustkrebs und Eierstockrisen.
Genetische Beratung und Tests
00:03:22
Speaker
Aber wir machen natürlich viel mehr und das ist nur ein Teil unserer Aufgabe. Wir beraten Familien mit Kindern mit einer Entwicklungsverzögerung, geistigen Behinderungen oder auch angeborenen Stoffwechselerkrankungen. Alles, was irgendwie angeboren ist und vielleicht eine genetische Ursache hat.
00:03:42
Speaker
Und neben den Kindern natürlich auch dann die Erwachsenen, die neurologischen Erkrankungen. Es gibt genetische Ursachen für verschiedene neurologische Erkrankungen, unter anderem die Aminotrophen Lateralskrise. Es gibt auch etliche genetische Ursachen dafür. Aber auch für Alzheimer oder Parkinson, die häufiger bekannten, gibt es ein paar genetische Ursachen. Und natürlich für die hantigen Erkrankungen, worüber wir heute ja vor allen Dingen sprechen. Wir haben ja vorher schon in den Gesprächen herausgefunden,
00:04:11
Speaker
das und mit welcher Häufigkeit die Huntington-Krankheit vererbt wird. Aber welche genetische Veränderungen sind für die Krankheit denn überhaupt verantwortlich? Das Gen für die Huntington-Erkrankung wurde 1993 entdeckt und zehn Jahre vorher, 1983, hatte man schon ungefähr die Position entdeckt, wo das Gen liegen könnte. Das ist auf Chromosom 4, auf dem kurzen Arm dieses Chromosoms.
00:04:39
Speaker
Und da gibt es ein Gen, das hieß ursprünglich IT15 als Abkürzung für Interesting Copy oder Gene 15, wo man noch nicht genau wusste, was es macht. Und später haben wir es in HTT umbenannt oder Hantientin-Gen umbenannt, weil wir wussten, dass es verantwortlich für die hantigen Erkrankungen ist.
00:04:57
Speaker
In diesem Gen gibt es drei Bausteine der DNA, die sich immer wiederholen. Das sind die sogenannten CAG, abgekürzt, Cytosin, Adenosin und Guanin.
00:05:09
Speaker
Und diese Bausteine wiederholen sich in diesen Genen. Und normalerweise, gesunde Personen haben deutlich weniger als 36 von diesen CAG-Wiederholungen. Hat man mehr als 39, also 40 und abwärts, dann bekommt man die Erkrankungen, hantigen Erkrankungen zu 100 Prozent im Laufe des Lebens, wenn man alt genug wird.
00:05:30
Speaker
Und zwischen 36 und 39, da haben wir so einen Grauzonenbereich, da bekommen nicht alle die Erkrankungen, aber ein Teil der Patienten und 39 mehr als 36 ist die Häufigkeit höher, dass man die Erkrankung bekommt. Und je länger diese CAG-Wiederholungen sind, desto früher tritt die Erkrankung auf. Das wissen wir mittlerweile auch schon sehr gut.
00:05:54
Speaker
Aber die CAG-Wiederholungen bestimmen nicht hundertprozentig das Erkrankungsalter. Es gibt noch andere Faktoren, die das Modifizieren, das Erkrankungsalter. Das heißt, selbst in der gleichen Familie, wo wir Patienten mit 42 CAG-Wiederholungen haben im HTT-Gen,
00:06:11
Speaker
gibt es manche Patienten, die erkranken bereits mit Mitte 30 und andere erst mit Mitte 50. Das heißt, es ist eine große Spannbreite im Erkrankungsalter, wo wir sagen, da muss es noch mehr Forschung geben oder die gibt es auch schon oder wissen wir auch schon einiges weiteres darüber. Aber das Wichtigste ist, wir können zu 100 Prozent meistens vorhersagen, ob jemand die Erkrankung bekommen wird oder nicht anhand der genetischen Untersuchung dieses Genes.
00:06:40
Speaker
Wenn diese Testung gemacht wird, kriegen dann die Betroffenen, die Genträger auch diese Werte genannt oder gibt es nur ein, es gibt diese Mutationen oder es gibt sie nicht?
00:06:53
Speaker
Die werden auch genannt. In Deutschland ist es und in den meisten Ländern in Europa ist es gang und gäbe, diese CAG-Wiederholungen auch zu nennen. Das kommt ja auch in den Befund vor. Und wir geben die Befunde natürlich auch an die Patienten weiter und erläutern natürlich auch die Befunde. Ja, und entsprechend wissen die Patienten auch haargenau, was bei denen rausgekommen ist.
00:07:20
Speaker
Das andere ist auch so, dass es ja wichtig ist, dass die Patienten darüber Bescheid wissen, dass sie sich auch innerhalb der Familie vergleichen. Was ist bei meinem Vater, bei meiner Mutter gewesen? Hatten die andere CRG Wiederholung? Was kann ich damit rechnen? Ich denke, auch heutzutage ist es nicht so, dass wir Patienten vor ihrem Ergebnis schützen sollten oder müssen, sondern sie sollten informiert werden.
00:07:45
Speaker
was ist bei denen gefunden worden und großmögliche Informationen geben, was sie damit anfangen sollen oder was sie mit diesem Befund interpretieren können. Es ist wichtig, glaube ich, großmöglich darüber aufzuklären, was der genetische Befund bei einem selbst ist.
00:08:02
Speaker
Wie kann ich mir diese Untersuchung denn vorstellen? Wie läuft das genau ab? Das Ganze ist, dass wir so eine prädiktive Untersuchung, wenn es eine vorhersagende Untersuchung ist, das nur im Rahmen einer genetischen Beratung machen dürfen. Ja, das gibt ein Gen-Diagnostikgesetz, dass solche
00:08:20
Speaker
prädiktiven Untersuchungen durchaus reglementiert. Anders ist es, wenn man bereits symptomatisch ist. Das ist eine diagnostische Untersuchung. Da kann auch der behandelnde Arzt und die behandelnde Ärztin die Diagnostik in Auftrag geben nach Einwilligung durch die Patienten.
00:08:36
Speaker
Wenn es eine prädiktive Untersuchung ist, müssen die Patienten umfassend aufgeklärt werden und beraten werden. Das heißt, in einem ersten Gespräch, in der Regel bei uns in der Humangenetik, kann aber auch jemand sein wie der Patrick Weitz, die eine langjährige Erfahrung haben und auch die Zusatzfachausbildung haben, um solche Beratungen durchzuführen. Für Huntington ist er natürlich völlig dafür qualifiziert.
00:09:04
Speaker
Da wird in einem ersten Gespräch erst mal nur erläutert, was ist das für eine Erkrankung, was ist die Ursache, was wir schon besprochen haben, was sind die Symptome, was kann man machen, was kann man nicht machen. Und dann auch geklärt wird, rechtliche Fragen. Was habe ich vielleicht für Nachteile, wenn ich so ein Testergebnis habe oder ein Untersuchungsergebnis habe? Kann ich dadurch irgendwie Nachteile haben? Kriege ich keine private Versicherung mehr oder auch keine Lebensversicherung? Alle solche Sachen.
00:09:32
Speaker
Sollten vorher geklärt werden, muss man mit den Patienten auch besprechen, dass sie das bedenken sollten, dass es gegebenenfalls auch Nachteile haben könnte, so ein Ergebnis. Dann erwarten wir in der Regel eine gewisse Bedenkzeit, bevor die Blutuntersuchung durchgeführt wird. Und diese Bedenkzeit, das ist nicht wirklich fest vorgeschrieben im Gesetz, aber wir haben uns darauf geeinigt im hantigen Feld, dass es mindestens vier Wochen sein sollte.
00:09:58
Speaker
Und die meisten nehmen sich auch diese Bedenkzeit oder auch länger. Und viele kommen nach dem ersten Gespräch gar nicht wieder, muss man sagen, nachdem sie das alles gehört haben, dass wir eigentlich gar nichts machen können, welche Nachteile sie eventuell haben können. Aber manche machen diese Untersuchung natürlich, weil Kinderwunsch besteht. Das Recht auf Wissen ist natürlich auch richtig, dass man das möchte, um seine eigene berufliche, auch private Zukunft zu planen. Das sind alles Gründe, die natürlich dafür sprechen.
00:10:27
Speaker
Und in der Regel bei uns in Bochum ist es so, dass wir erwarten, dass auch ein Gespräch mit einem Psychologen vorher erfolgt, bevor wir tatsächlich diese Untersuchung machen. Das ist nicht in jedem Zentrum so, weil auch nicht jedes Zentrum so einen Psychologen hat, der mit den Patienten darüber sprechen kann. Das ist bei uns in Bochum gut möglich, aber in der Regel erwarten wir, dass das zumindest ein Gespräch da auch nochmal erfolgt und dass die Patienten da auch nochmal reflektieren mit den Experten.
00:10:57
Speaker
Und wenn Sie das wollen, erst dann wird Blut abgenommen. Und nach der Blutabnahme dauert es ungefähr noch mal zwei bis vier Wochen. Und wir sagen eigentlich ja vier Wochen, damit es auch wieder eine gewisse Zeit hat, damit wir auch das Ergebnis wiederholt machen können aus der Blutprobe. Und dann ist das Ergebnis da. Wir sagen aber auch nicht aktiv Bescheid, dass das Ergebnis da ist, sondern die Patienten müssen sich aktiv bei uns melden.
00:11:26
Speaker
Möchten Sie das Ergebnis haben und einen neuen Termin vereinbaren, dann wählen Sie sich nach diesen vier Wochen oder auch später und vereinbaren Termin. Das Ding ist so, dass wir auch nicht das Ergebnis wissen. Also die beratenden Ärzte wie ich und auch das Sekretariat wissen nicht, was rausgekommen ist. Das kommt in einem verschlossenen Umschlag zu uns.
00:11:48
Speaker
Und das soll verhindern, dass die Ratsuchenden schon erahnen oder meinen zu erahnen, was das Ergebnis ist, wie wir uns verhalten, zu treffen oder am Telefon sind.
00:12:00
Speaker
Und erst wenn die bei uns sind, dann öffnen wir den Umschlag gemeinsam. In der Regel bevorzuge ich das so. Andere bevorzugen das, wenn die Patienten da sind im Wartezimmer, dass sie schon vorher ab das öffnen und dann gemeinsam mit den Patienten sprechen. In der Regel bin immer der Auffassung, dass wir es immer gemeinsam machen. Aber das kann jeder anhaben, wie er will oder sie will. Und das Wichtige ist, dass wir immer sagen, dass jemand als Begleitung mit dabei ist zur Unterstützung. Weil wir haben
00:12:30
Speaker
verschiedenste Reaktionen schon gehabt. Das ist von völliger
00:12:38
Speaker
Anteilnahmslosigkeit bis zu großer Wut, haben wir alles schon bei uns in der Beratung gehabt. Es gab hier Patienten, die waren nicht bei mir, aber bei einer Kollegin, die dann wirklich das halbe Beratungszimmer zusammen geschlagen haben, Tisch und so weiter und so fort. Also das heißt, wir können gar nicht vorher sein, wie die Patienten reagieren und das können sie selber auch nicht.
00:13:02
Speaker
Ja, und das ist immer etwas, was man bedenken sollte. Das hat immer diese wichtigen Schritte, ob man das tatsächlich will. Und ich habe einen Ordner voll hier an nicht abgeholtem Ergebnissen. Das heißt, sie haben sich tatsächlich noch mal anders überlegt nach der Blutabnahme, dass sie es noch nicht wissen wollen. Oder erst zu einem späteren Zeitpunkt, dann doch nach ein paar Jahren kommen dann ein paar Leute und sagen jetzt bin ich so weit und will das wissen.
00:13:27
Speaker
Und das ist individuell. Manche sind zack, zack, zack, gehen alles durch. Manche brauchen einfach die Zeit. Und das können wir immer nicht vorhersehen. Und deshalb ist immer eigentlich ganz gut, diese Vorgehensweise zu
Auswirkungen der Mutation auf Zellen und Gehirn
00:13:40
Speaker
haben. Wenn bei so einem Test, bei so einer Untersuchung, dass die Huntington-Mutation festgestellt wird, welche Zelltypen und Gehirnregionen werden letztlich von der Krankheit betroffen und
00:13:53
Speaker
Was führt dann letztlich zur Schädigung der Nervenzellen? Das ist eine sehr gute Frage. Was bekannt ist schon früh in den Studien und auch in den Publikationen veröffentlicht, ist, dass wir wissen, dass vor allem das Triatum, diese Gehirnregion, am meisten an Nervenzellverlust zeigt und das auch schon frühzeitig.
00:14:19
Speaker
Letztendlich, je weiter die Erkrankung fortschreitet, werden auch mehr Gehirnregionen betroffen, sodass eigentlich letztendlich es eine globale Nervenzellverlust ist im Gehirn. Das Gen und das Eiweiß selber wird aber nicht nur im Gehirn exprimiert, also das findet man nicht nur dort, sondern das findet man überall im Körper.
00:14:42
Speaker
Sodass es auch eine Fragestellung ist, ob es vielleicht woanders in der Muskulatur, im Leber oder anderen Organen wichtige Funktionen hat, die dadurch gestört werden. Das heißt, es gibt durchaus auch Veröffentlichungen, die sagen, dass das Protein auch woanders wichtig ist. Und wenn da die Funktion gestört ist oder verändert ist, dass es da auch zu Symptomen zu Veränderungen und damit auch zu Einschränkungen kommt.
00:15:12
Speaker
Wenn man sich aber das Gehirn anschaut und was am besten bisher produziert oder auch veröffentlicht und herausgefunden wurde, dann ist es tatsächlich das Triatum, die Basalgangeln, wo das am ehesten oder am frühesten auftritt, der Nervenzellverlust und weswegen man auch gut die motorischen Symptome erklären
Theorien zur Zellschädigung durch Huntington's
00:15:33
Speaker
kann.
00:15:33
Speaker
Dass dann auch der Cortex und andere Gehirnregionen betroffen werden, ist auch klar belegt und dass dadurch auch natürlich die kognitiven Funktionen auch mit beeinflusst werden. Was ist der Grund dafür, dass wir diesen Nervenzellverlust haben? Das ist eine gute Frage. Ursprünglich hat man gedacht,
00:15:53
Speaker
als die ersten Proteinaggregate, also diese Verklumpung dieser mutierten Eiweiße, dieser veränderten Eiweiße gefunden wurde. Das wurde in Zellkultur gesehen, in Tiermodellen und dann auch im menschlichen Gehirn, dass man sieht, dass dieses veränderte Hunting-Teen-Eiweiß zusammenlagert und solche Aggregate, Verklumpungen bildet.
00:16:19
Speaker
Da hieß es immer gleich, ja, die sind bestimmt schädlich. Wenn die so groß sind und irgendwo mitten in der Nervenzelle sind, dann wird sie zugrunde gehen.
00:16:26
Speaker
Später hat man dann festgestellt, ja, aber bei diesen großen Aggregaten, die so besonders groß sind, die Nervenzellen, die gibt es noch. Während die Nervenzellen zugrunde gegangen sind, die eher so kleinere Aggregate hatten oder keine Aggregate gezeigt haben. Und dann gab es irgendwann die Hypothese vor einigen Jahren oder vor über zehn Jahren mittlerweile, dass die Aggregate vielleicht sogar nützlich sein können.
00:16:50
Speaker
dass dadurch das mutierte Eiweiß sozusagen weggefangen wird und dann nicht mehr seine toxische Wirkung, seine schädliche Wirkung ausüben kann.
00:17:00
Speaker
Ja, ich denke, beide Hypothesen haben etwas für sich, aber es wird wie immer irgendwas dazwischen sein oder beides seine Berechtigung haben. Ich kann mir vorstellen, dass natürlich, und das ist auch schon gezeigt, wie viele Zellkulturexperimente, dass so ein Aggregat, so eine Verklumpung natürlich die Zellfunktion einschränkt. Insbesondere wenn es kleiner ist und dann andere Proteine noch eingebaut werden in dieses Aggregat, das vielleicht wichtig sein kann.
00:17:30
Speaker
Das ist, wie man sagt, das Sequester. Also da werden andere Eiweiße auch noch in diese Aggregate mit eingebunden, sodass die ihre Funktion verlieren und dadurch die Nervenzellenfunktion eingeschränkt oder geschädigt wird. Auf der anderen Seite kann es natürlich sein, dass die, wenn es bereits größer ist, das Aggregat nicht mehr so schädlich ist, sondern sozusagen eher das schädliche Huntingtin rausfiltert aus der Zelle.
00:17:59
Speaker
Ich denke, deshalb in der Fragestellung muss man noch einiges untersuchen, wie immer in der Forschung. Da ist man immer noch nicht weiter. Auf jeden Fall führt diese verlängerte
00:18:13
Speaker
Polyglutaminkette, das CAG kodiert für Glutamin als Eiweiß und dadurch auf Eiweiß-Ebene redet man dann von einer Polyglutaminkette, einer verlängerten Kette von Glutaminresten, dass dadurch die Funktion des Proteins geändert wird. Und wir wissen das auch. Wir wissen, dass es interagiert mit vielen anderen Eiweißen und Proteinen.
00:18:32
Speaker
Und dadurch kann es natürlich sein, dass die Funktion von diesen anderen Proteinen eingeschränkt wird. Da gibt es etliche andere Funktionen, die bereits untersucht werden, dass dann der Transport nicht richtig funktioniert, dass gewisse Neurotrophen, Faktoren, die wichtig sind für die Gesundheit der Nervenzelle verringert werden, dass da die Mitochondrien geschädigt werden, dass da
00:18:57
Speaker
der Abbau dieser Eiweiße nicht richtig funktioniert, weil die Autophagie eingeschränkt wird. Das ist ein anderer Mechanismus in der Zelle, um Proteine abzubauen. Oder auch das Ubiquitin-Proteom-System kann eingeschränkt werden. Da gibt es viele Forschungsansätze und auch Hypothesen, die alle ihre Richtigkeit haben.
00:19:21
Speaker
Aber was genau das Entscheidende ist, ich glaube, das kann keiner so richtig beantworten. Und je nachdem, wie man fragt, wird man wahrscheinlich eine andere Antwort bekommen.
Therapiestrategien und Herausforderungen
00:19:31
Speaker
Also Roche ist ja einen von diesen Wegen gegangen und hat eine große Studie gemacht, die ja auch in dieser Info-Reihe häufiger mal zum Thema wird. Wie können Sie das denn einordnen? Das war ja auch der Gedanke, dass Protein
00:19:48
Speaker
zu eliminieren und dadurch was zu erreichen? Wie haben Sie das anfangs, als Sie das erste Mal davon hörten, eingeschätzt und wie denken Sie heute darüber?
00:19:59
Speaker
Ja, man muss natürlich sagen, dass die, wenn man nicht genau weiß, was die toxische Wirkung des Proteins ist, dann kann man natürlich dran gehen, dass man das gehen oder direkt angeht. Und das ist eines dieser Ansätze gewesen, diese Anzisensol-Nutide, das sind DNA oder auch RNA-Moleküle, die sich an das
00:20:24
Speaker
gehen, binden und dadurch verhindern, dass es weitergebildet wird bzw. dass es translatiert wird in ein Eiweiß und dadurch die Proteinbildung reduziert wird.
00:20:36
Speaker
Das ist natürlich ein Ansatz, den man schon 1993 im Kopf gehabt hat, als das Gen bekannt war. Nur hatte man noch nicht die technischen Methoden gehabt, solche DNA-Moleküle zu synthetisieren, die auch stabil waren, die dann auch gegeben werden können in ein Organismus und dann auch nicht sofort abgebaut werden.
00:20:57
Speaker
Und da hat die DNA- und RNA-Technologie und Covid hat uns das ja gut gezeigt in den letzten Jahren massiv an Fortschritt gebracht.
00:21:08
Speaker
Und als das aufkam, und da gab es ja schon seit 2010, 2011, 2012 die ersten Studien in Tiermodellen, da kommen wir wieder zu meinem ursprünglichen Doktorarbeitsthema, wo wir die Transgäne Mäuse und Ratten verwendet haben, um solche Therapien zu testen. Und da wurden die Antisensolennutide als erstes getestet und haben sehr gute Wirkungen gezeigt. Die Mäuse haben in ihren Funktionen deutliche Verbesserungen gezeigt und teilweise auch länger gelegt.
00:21:38
Speaker
Und deshalb war das eines der, und das konnte man wiederholt zeigen bei verschiedenen Tiermodellen. Und da wussten wir schon alle, das ist ein sehr erfolgsversprechender Ansatz. Weil man tatsächlich die Ursache angehen kann und es hat in Tiermodellen gewirkt und es hat in Meeren gewirkt und nicht wie bei anderen Substanzen. Also hat mal gewirkt, aber wenn man es wiederholt hat, hat es nicht gewirkt. Deshalb waren wir eigentlich alle recht guter Hoffnung diesbezüglich.
00:22:04
Speaker
Und als es dann auch in die klinischen Phasen ging, war es auch gut. Die Phase 1, 2A Phasen waren auch große Erfolge, wo man zeigen konnte, je mehr man von diesem Medikament, von dieser Substanz gegeben hat, konnte man das zeigen, dass das im Hirnwasser, im Liquid, das Protein, das Eiweiß-Hontientin reduziert werden konnte. Und das ist das erste Mal, dass man zeigen konnte, dass man das Eiweiß direkt angeht.
00:22:32
Speaker
Und das ist natürlich ein Durchbruch, egal wie die Studie hinterher gescheitert ist. Also erstmal ein Zeichen, dass wir überhaupt die Ursache angehen.
00:22:40
Speaker
Das Problem ist, dass dieses Antisensornotid von Roche möglicherweise Nebenwirkungen hat, weil es nicht unterscheidet zwischen dem mutierten, veränderten Protein und dem endogen, dem normalen Protein, weil man ja immer zwei Genkopien hat. Einmal das normale, das man vielleicht von den nicht betroffenen Eltern teilbekommen hat und das mutierte Gen. Und wir wissen, wenn wir das Hunting-Teen-Gen komplett ausschalten, zum Beispiel Mäusen, die wären gar nicht geboren.
00:23:10
Speaker
Und auch wenn man es später im Leben ausschaltet, wird es gewisse Nebenwirkungen haben.
00:23:16
Speaker
Ja, deshalb war davon auszugehen, dass wenn man zu viel von diesem Medikament gibt oder dass irgendwie diese Substanz zu viel Wirkung zeigt und zu viel reduziert, es auch Nebenwirkungen geben wird. Und das mag möglicherweise bei dieser Substanz jetzt in der Phase drei aufgetreten sein, weil die ist ja gestoppt worden, weil die Patienten, denen ging es ja nicht besser, sondern einigen ging es sogar schlechter.
00:23:42
Speaker
Und deshalb hat Roche jetzt überlegt, die Dosierung zu reduzieren und damit nochmal neu zu starten. Ob das dann erfolgreich sein wird, das weiß keiner von uns. Das Problem ist natürlich auch, wie bringen wir die Substanz in das Gehirn, in der Dosierung, die wir brauchen?
00:24:03
Speaker
Und anders als bei den Mäusen, wo ich das direkt ins Gehirn injizieren kann, kann ich das nicht bei Menschen machen. Das heißt, es wird intrathekal gegeben über den Rückenmarkskanal und dann hofft man, dass es sich verteilt. Und ob es tief in die Regionen reinkommt, wie das Triatum und dort in der ausreichenden Menge und nicht vielleicht oberflächlich in den anderen Gehirnregionen vielleicht zu mehr toxischen Wirkungen der Substanz wird.
00:24:27
Speaker
Das sind alles offene Fragen und ich denke, das werden wir nur über zusätzliche Studien in Erfahrung bringen. Und es gibt ja andere Ansätze bereits, wo man sagt, dass man nur versucht, das mutierte Protein, das veränderte Protein anzugehen. Die sind teilweise aber auch schon leider gescheitert in der Phase, in der klinischen Phase, weil es einfach nicht genug reduzieren konnte von dem Eiweiß.
00:24:54
Speaker
Da arbeiten wir und andere sicherlich auch gerade dran, um das besser zu verstehen und vielleicht auch andere Ansätze zu wählen, wo wir das besser angehen können. Was halten Sie selbst für den spannendsten Ansatz in dem Bezug?
00:25:10
Speaker
Ja, das ist wieder eine sehr gute Frage. Da ist dann wieder auch natürlich irgendwie Bias oder irgendwie Beeinflusst von dem, was man selber macht. Ja, und wir haben zum Beispiel ein EU-Projekt gefördert bekommen, wo wir versuchen, nur das mutierte Allel anzugehen. Und deshalb ist es für mich natürlich derzeit das Spannende. Aber
00:25:35
Speaker
Wir wissen noch gar nicht, ob wir das wirklich schaffen. Also in Tiermodellen klappt es so leidlich, sagen wir es mal so. Und das müssen wir noch optimieren. Und dann gibt es ja immer wieder die Möglichkeit, was ja auch andere verfolgen, dass man vielleicht mit Medikamenten, Substanzen geht, die man oral nehmen kann. Also über den Mund, übers Schlucken sozusagen, dass die dann sich verteilen und dann
00:26:01
Speaker
auch ins Gehirn kommen und dort Wirkung ausmachen. Da gibt es ja andere Studien, die derzeit laufen. Das hat auch seine Vorteile. Natürlich, dass man das nicht immer über den Rückenmax-Kanal immer wieder diese Liquor-Injektion machen müsste oder dann auch wieder Liquor entnehmen müsste, um das zu überprüfen.
00:26:20
Speaker
Ich denke, da laufen ein paar spannendere Ansätze. Und dann nicht weniger interessant ist sogenannte CRISPR-Cas, diese Genschere, was man ja immer wieder hört in den Medien und das immer wieder aufkommt. Können wir direkt die DNA so modifizieren und einmal so modifizieren, dass es gar nicht weiter zu der Bildung von diesen Proteinen kommt oder deutlich reduziert kommt.
00:26:49
Speaker
Das wird auch derzeit verfolgt im Tiermodell. Wir haben im Rahmen dieses EU-Projektes auch damit gearbeitet oder eine andere Arbeitsgruppe. Da scheint auch zumindest ein Tiermodell erfolgreich zu sein. Aber wie bringen wir es den Menschen? Das ist immer wieder die Kunst und auch das größere Problem.
Optimismus und Forschungsperspektiven
00:27:10
Speaker
Wie ist denn so die Stimmung im Forschungsbereich? Merkt man, dass
00:27:16
Speaker
weitergeht, denkt man nach zig Jahren, Mensch, irgendwann muss noch der Durchbruch kommen oder ist die Hoffnung weiterhin groß.
00:27:26
Speaker
Ich denke, wir haben trotz der Rückschläge große Fortschritte gemacht in den letzten Jahren. Also wie gesagt, das erste Mal, dass wir das Protein direkt angehen können. Das ist bisher nicht möglich gewesen. Es ist ähnlich wie in anderen Forschungen, wie in HIV oder so was, wo es viel mehr Betroffene gibt und Erkrankungen, viel mehr Geld eingesteckt wurde.
00:27:48
Speaker
Es hat auch Jahrzehnte gedauert, dass man was hatte. Und die ersten Medikamente, die auf den Markt kamen oder die getestet wurden, waren auch gut toxisch. Und dann brauchte man einen Cocktail an Medikamenten. Und mittlerweile ist man wieder bei einer Pille angelangt. Und ich hoffe, dass wir in dieser Entwicklung auch sein werden.
00:28:04
Speaker
Ich bin vorsichtig optimistisch, weil wir immer wieder Fortschritte machen, trotz aller Rückschläge. Und dass es auch größeres Interesse gibt, auch für den Pharma-Firmen. Für eine seltene Erkrankung ist ja das größte Problem.
00:28:21
Speaker
Interesse zu haben oder zu erregen von Pharmafirmen, dass sie auch Geld investieren, um das zu machen. Und da hat Huntington, glaube ich, gegenüber anderen seltenen Erkrankungen doch den großen Vorteil, dass etliche Pharmafirmen daran Interesse haben.
00:28:37
Speaker
Was auch daran liegt, dass in den letzten Jahren mehr Gentherapeutische Ansätze auch zugelassen wurden und die auch sehr teuer sind. Das größte oder das beste Beispiel, wo das erfolgreich war für eine andere neuromuskuläre Erkrankung, ist die spinale Muskelatrophie bei Kindern und wie dann als erstes diese Anti-Sense-Organotide und später ein viraler Vektor genutzt wurde, um das zu applizieren mit einer einmaligen Gabe.
00:29:07
Speaker
Das ist eine Erfolgsstory und da sind natürlich mittlerweile viele Pharmafirmen daran interessiert, das in andere Bereiche auch auszuweiten und die Huntingen Community ist da sehr gut organisiert. Wir haben gute Selbsthilfegruppen, wir haben
00:29:30
Speaker
auch gute Stiftungen, die auch viel Geld reinstecken in die Forschung und fördern und auch immer wieder Firmen in dieses Feld bringen.
00:29:45
Speaker
wo wir dann auch gut charakterisierte Kohorten haben. Wahrscheinlich hat Herr Weid schon über die Enroll-HD-Studie gesprochen, wo global alle möglichen Anlageträgerinnen und Anlageträger und auch Patientenbetroffene
00:30:05
Speaker
eingeschleust werden, um die zu beobachten. Das heißt, allein hier in Bochum, wo wir zwar eines der größten Zentren weltweit sind, haben wir mehr als 1000 Patienten in der WHO-HD-Studie. Das heißt, für so eine seltene Erkrankung haben wir, glaube ich, die Infrastrukturen, die Voraussetzungen, um erfolgreich zu sein in der Therapieentwicklung. Und deshalb bin ich optimistisch. Wann es sein wird, da können Sie, glaube ich, jeden fragen und keiner wird Ihnen eine definitive Antwort geben, weil
00:30:33
Speaker
Will auch keiner so weit vorausschauen, kann auch keiner. Das
Therapieansätze und Zukunftsaussichten
00:30:38
Speaker
heißt aber, wenn man über Therapien, Medikamente etc. spricht, dann ist das immer für diejenigen, die Genträger sind, präventiv gedacht. Verstehe ich wahrscheinlich richtig, weil Nervenzellen, die erstmal zugrunde gegangen sind, sich so nicht mehr wiederherstellen lassen. Richtig?
00:30:58
Speaker
Richtig, teils richtig. Man muss es auch so sehen, dass die Therapie derzeit vor allen Dingen für die bereits symptomatischen Patienten entwickelt wird, weil man noch nicht in die Genträger reingehen will, bevor man etwas gefunden hat, was auch wirkt.
00:31:15
Speaker
Das Ganze schreitet ja fort in der Erkrankung. Das heißt, selbst wenn wir Patienten haben, die bereits Symptome haben und wir eine Therapie haben, können wir es zumindest aufhalten, dass es weiter fortschreitet. Und wenn man den Tierversuchen glaubt, kann man sogar wieder Verbesserungen erreichen. Es gab zum Beispiel ein Tiermodell oder es sind mehrere Tiermodelle, die sind konditional
00:31:40
Speaker
geschaltet, dass man, wenn man gewisse Substanz gibt, dass das Gen angeschaltet wird und wenn man das wieder weglässt, dass das Gen ausgeschaltet wird. Und da hat man gesehen, wenn diese Tiere bereits symptomatisch sind und man schaltet das Gen danach wieder aus, haben sie wieder weniger Aggregate gebildet, ging es wieder besser als vorher. Das heißt,
00:32:04
Speaker
Wenn die Nervenzellen nicht völlig zugrunde gegangen sind und es am Anfang ist ja eher eine Dysfunktion, eine Fehlfunktion der Nervenzellen, können wir gewisse Funktionen wieder verlangen. Sodass es durchaus sein kann, dass wir mit so einer Therapie nicht nur das aufhalten, sondern vielleicht auch sogar wieder verbessern. Also einen besseren Schlusspunkt für die Episode könnte ich mir eigentlich gar nicht vorstellen, weil damit hatte ich jetzt nicht gerechnet, weil gerade im Gehirn
00:32:34
Speaker
Und bei Nervenzellen geht man ja immer häufig davon aus, wenn das erstmal weg ist, dann geht es nicht mehr weiter. Aber wenn es da sogar Hoffnung gibt, dass man teils Symptomatiken wieder umdrehen kann oder zumindestens zum Teil verbessern kann, das wäre ja für die ganze Huntington Community ein riesiger Hoffnungsschimmer. Vielen Dank. Das war sehr aufschlussreich, sehr interessant.
00:33:01
Speaker
und ein wirklich spannendes Thema, die Humangenetik und was alles im Bereich Hunting geforscht wird.
Beteiligung der Gemeinschaft und Abschluss
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Speaker
Vielen Dank für das Gespräch, Professor Hufuck, nur Ihnen. Vielen Dank, dass ich dabei sein durfte und ich freue mich drauf, wenn das auch die Ratsuche der Patienten, dass es mehr Informationen gibt und für Fragen können Sie sich jederzeit natürlich auch an mich wenden. Ja, genau, das wäre vielleicht noch meine Abschlussfrage.
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Speaker
Was würden Sie den Genträgern raten? Gibt es da irgendwas, was Sie allen mitgeben würden? Ja, ich würde allen Genträgern mitgeben, den Mutationsträgern mitgeben, dass sie sich in Zentren vorstellen, die sie an Huntington forschen, die auch Patienten damit betreuen. Zum einen bekommen sie dort die neuesten therapeutischen Möglichkeiten, auch wenn wir noch nicht eine eilende Therapie haben oder eine
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Speaker
Therapie, die die Erkrankung auffällt. Wir können symptomatisch die Patienten schon therapieren. Deshalb ist es wichtig, in diesen Zentren vorstellig zu werden, dass man dann von den Spezialisten gesehen wird. Das ist für die meisten seltenen Erkrankungen sowieso der Fall, dass man sich im Rahmen so einer Erkrankung in Zentren zumindest einmal vorstellen sollte.
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Speaker
Dann sollte man in diesen Zentren die Möglichkeit fragen, an Studien teilzunehmen. Auch wenn es keine Therapiestudie ist, kann man dazu beitragen, im Rahmen von dieser Enroll-HD-Studie zum Beispiel, dass wir mehr über die Erkrankungen lernen. Wie geht es den Patienten 20 Jahre bevor sie die ersten Symptome zeigen, 10, 5 oder
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Speaker
Wenn Sie die Symptome zeigen, wie ist der Verlauf der Erkrankung, da lernen wir viel darüber und können vielleicht auch sogenannte Biomarker irgendwann entdecken, wo wir sagen, die sind wichtig, wenn wir die Therapie planen und die Therapiestudien planen, dass wir darauf achten, wie es den Patienten unter Therapie geht, wie diese Biomarker sich vielleicht verändern.
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Speaker
Und dadurch bekommt man natürlich auch einen besseren Einblick in das, was gerade im Feld ist. Und ich denke, es ist heutzutage wichtig, dass man weiß, worum es geht, dass man da zwar Befürchtungen hat, aber nicht die große Angst haben, das große Ich weiß von nichts und ich weiß nicht, was kommen wird.
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Speaker
ist immer sehr schwierig für viele Patienten natürlich. Aber wenn man immer wieder informiert wird über den jetzigen Zustand, über die jetzigen Forschungen und über auch wie die Experten das einschätzen, wie man selber symptomatisch ist oder nicht, ich denke, das wird vielen Patienten helfen. Vielen Dank nochmal für den wichtigen Hinweis. Da haben Sie total recht.
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Speaker
Patienten ohne Probanden, ohne die Hilfe von Betroffenen ist auch die Forschungsarbeit schwer. Es ist wichtig, dass es die Huntington Community gibt und so, wie ich das immer wieder höre und auch in diesem Gespräch gehört habe, ist die Huntington Community sehr gut vernetzt und auch stark involviert. Also da kann man nur sagen, weiter so und die, die noch nicht mit der Forschung helfen,
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Speaker
die dazu motivieren auch mitzumachen. Vielen Dank für das interessante Gespräch noch mal. Wenn Sie Fragen und Anmerkungen rund um das Thema Antigen haben, schreiben Sie uns gerne an information.dzne.de Vielen Dank, dass Sie unsere Folge angehört haben und bis zum nächsten Mal.